Bombardiere trimotore, era propulso da motori radiali Alfa Romeo da 780 cavalli, una impostazione comune per la maggior parte dei grandi aerei italiani dell'epoca, data la mancanza di potenti propulsori di concezione nazionale che potessero consentire la realizzazione di più raffinati bimotori.
Entrato in servizio nel 1935, nonostante il carrello fisso raggiungeva i 336 km/h. Progettato dall'Ingegner Marchetti, per la sua epoca era un bombardiere moderno, ma all'inizio della Seconda Guerra Mondiale era già superato e troppo vulnerabile ai caccia a causa della bassa velocità e dello scarso armamento difensivo (6 mitragliatrici di piccolo calibro 7,7mm).
Venne utilizzato con successo durante la Guerra Civile Spagnola, dove gli italiani appoggiavano militarmente Franco, ma dove l'opposizione aerea dei rivali Repubblicani era scarsa.
Venne impiegato ancora come bombardiere durante gli inizi della guerra, ma soprattutto di notte, quando i caccia notturni erano ancora pochi. Poi man mano venne relegato ai ruoli di trasporto dalla Regia Aeronautica. Numerosi S.81 vennero impiegati dall' Aeronautica Nazionale Repubblicana, anche in appoggio dei tedeschi sul Fronte Orientale. Alcuni esemplari rimasero in servizio con l'Aeronautica Militare fino al 1950.